亚博游戏

亚博游戏
>北京市自然科學基金委員會辦公室>基金動態
我國學者在高效抗腫瘤納米藥物研究方面取得新進展

發布日期: 2021-11-03 信息來源:亚博游戏-亚博游戏网站-亚博电子竞技(天津)有限公司 字體: [ ]

在國家自然科學基金項目(批準號: 51833008等的資助下,浙江大學申有青教授團隊在主動轉胞吞型高效抗腫瘤納米藥物的研究領域再次取得新的進展。繼此前提出的酶響應型納米藥物的腫瘤主動滲透新機制后(《自然: 納米技術》(Nature Nanotechnology),http://www.nsfc.gov.cn/publish/portal0/tab448/info76443.htm),團隊進一步提出了一種簡化藥物載體結構的策略: 即利用能夠弱黏附細胞膜、但不黏附蛋白質的高分子為載體,使之同時具備血液長循環性能和不必發生酶催化反應就可以觸發腫瘤細胞主動轉胞吞的特性。這一策略極大地簡化了納米藥物的結構,但更高效地外滲進入腫瘤組織和滲透擴散,將藥物遞送到瘤內所有細胞,獲得極高的療效,因而具有很高的臨床轉化潛力。相關研究成果以“具有增強的腫瘤滲透性和長血液循環的細胞膜親和型聚兩性離子-藥物鍵合物(Enhanced tumour penetration and prolonged circulation in blood of polyzwitterion–drug conjugates with cell-membrane affinity”為題發表在國際著名學術期刊《自然: 生物醫學工程》(Nature Biomedical Engineering)。論文鏈接: http://www.nature.com/articles/s41551-021-00701-4。

近年來,納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)應用(yong)取得(de)了(le)重大(da)進展,其中一些納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)已經(jing)在(zai)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)上(shang)應用(yong)或處于(yu)(yu)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗階段(duan),但(dan)是(shi)幾乎所有(you)的納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)都未(wei)能達到預期的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)療效(xiao)。這是(shi)由于(yu)(yu)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)腫(zhong)瘤的EPR效(xiao)應弱且呈很強的異質性(xing),導致納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)難(nan)(nan)以從血(xue)(xue)(xue)管(guan)進入腫(zhong)瘤組織(zhi);而納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)固有(you)的較大(da)尺寸(cun)(相對于(yu)(yu)小(xiao)分(fen)子藥(yao)物(wu)(wu))和腫(zhong)瘤組織(zhi)的致密性(xing),使(shi)納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)難(nan)(nan)以在(zai)實體腫(zhong)瘤內滲(shen)(shen)透,無法將藥(yao)物(wu)(wu)遞送(song)到遠離血(xue)(xue)(xue)管(guan)的細(xi)胞來有(you)效(xiao)發揮(hui)藥(yao)效(xiao)。因此,腫(zhong)瘤血(xue)(xue)(xue)管(guan)外滲(shen)(shen)困難(nan)(nan)和腫(zhong)瘤組織(zhi)滲(shen)(shen)透困難(nan)(nan)一直是(shi)傳統納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)難(nan)(nan)以克(ke)服(fu)的瓶頸(jing)。為了(le)克(ke)服(fu)藥(yao)物(wu)(wu)輸送(song)過程(cheng)中的各種生理(li)屏障(zhang),國內外研(yan)究(jiu)人員(yuan)設計(ji)了(le)各種結構復雜(za)的多功能納(na)(na)米(mi)藥(yao)物(wu)(wu)。但(dan)結構的復雜(za)性(xing)不可避免地增加了(le)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)轉化的困難(nan)(nan)。

基(ji)于主動轉(zhuan)(zhuan)胞(bao)吞的(de)納(na)(na)米(mi)(mi)藥(yao)物(wu)設(she)計策(ce)略能(neng)夠巧妙地(di)利(li)用(yong)腫瘤(liu)內(nei)細(xi)胞(bao)密度高的(de)特(te)點,讓血管上(shang)皮細(xi)胞(bao)和腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)“主動地(di)”在細(xi)胞(bao)間傳(chuan)遞納(na)(na)米(mi)(mi)藥(yao)物(wu),從(cong)而不依(yi)賴于EPR效應將納(na)(na)米(mi)(mi)藥(yao)物(wu)傳(chuan)遞到血管外(wai)(wai)、有效地(di)避開(kai)腫瘤(liu)微環境對納(na)(na)米(mi)(mi)粒(li)子被(bei)動擴散的(de)阻礙和尺(chi)寸的(de)限(xian)制,打破了納(na)(na)米(mi)(mi)藥(yao)物(wu)遞送過(guo)程中面(mian)臨的(de)外(wai)(wai)滲難和浸潤難的(de)瓶頸。該團隊先(xian)前設(she)計的(de)主動轉(zhuan)(zhuan)胞(bao)吞納(na)(na)米(mi)(mi)載藥(yao)體系(xi)需要先(xian)在腫瘤(liu)部位發生酶催化產生胺的(de)反應才(cai)能(neng)觸發腫瘤(liu)細(xi)胞(bao)的(de)主動轉(zhuan)(zhuan)胞(bao)吞作用(yong),其載體結(jie)構(gou)相(xiang)對比較復雜,有待(dai)進一步簡化載體結(jie)構(gou)和提高遞送效率。

在(zai)該(gai)研究(jiu)中,研究(jiu)人(ren)員設計合成了一(yi)種含有三級胺氮氧(yang)(yang)結構的(de)(de)兩性離子聚合物(wu)(wu)(wu)OPDEA,它(ta)具(ju)有不(bu)吸(xi)附蛋(dan)白(bai)質(zhi)卻能(neng)與細(xi)胞(bao)(bao)膜可逆吸(xi)附的(de)(de)特性,因此能(neng)夠“隱蔽”在(zai)血(xue)液循(xun)(xun)(xun)環(huan)系統中實現長循(xun)(xun)(xun)環(huan)和(he)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)富集;另(ling)一(yi)方(fang)面,能(neng)快速被腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)血(xue)管內(nei)皮細(xi)胞(bao)(bao)和(he)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)攝(she)取,從而(er)觸發主動(dong)(dong)轉胞(bao)(bao)吞(tun)(tun)作(zuo)(zuo)用并實現高(gao)效(xiao)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)血(xue)管外(wai)(wai)滲(shen)和(he)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)滲(shen)透(tou)。基(ji)于此,研究(jiu)人(ren)員利用OPDEA攜(xie)載化療藥(yao)物(wu)(wu)(wu)7-乙基(ji)-10-羥(qian)基(ji)喜樹堿(SN38)制備了以OPDEA為(wei)親(qin)水(shui)外(wai)(wai)層(ceng)、以SN38前藥(yao)聚合物(wu)(wu)(wu)為(wei)疏(shu)水(shui)內(nei)核的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)主動(dong)(dong)滲(shen)透(tou)型納米載藥(yao)膠束(OPDEA-PSN38)。尾靜脈注射后,該(gai)膠束能(neng)可逆地(di)吸(xi)附到(dao)(dao)紅細(xi)胞(bao)(bao)上(shang)而(er)不(bu)吸(xi)附血(xue)漿(jiang)蛋(dan)白(bai),具(ju)有較好的(de)(de)血(xue)液長循(xun)(xun)(xun)環(huan);一(yi)旦到(dao)(dao)達腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)部(bu)位,它(ta)能(neng)弱吸(xi)附在(zai)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)血(xue)管內(nei)皮細(xi)胞(bao)(bao)上(shang)并觸發其轉胞(bao)(bao)吞(tun)(tun)作(zuo)(zuo)用,快速外(wai)(wai)滲(shen)至(zhi)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)組(zu)織中,進而(er)通(tong)過(guo)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)轉胞(bao)(bao)吞(tun)(tun)作(zuo)(zuo)用實現高(gao)效(xiao)的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)滲(shen)透(tou),能(neng)夠浸(jin)潤到(dao)(dao)乏(fa)血(xue)管、缺氧(yang)(yang)甚至(zhi)壞死區(qu)域,從而(er)將(jiang)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)遞送到(dao)(dao)所(suo)(suo)有細(xi)胞(bao)(bao),最(zui)終徹底消滅腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)組(zu)織中所(suo)(suo)有的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)細(xi)胞(bao)(bao)。與臨(lin)床(chuang)一(yi)線化療藥(yao)物(wu)(wu)(wu)伊立(li)替康(CPT-11)及(ji)其脂質(zhi)體相比,該(gai)納米藥(yao)物(wu)(wu)(wu)在(zai)多種荷瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)小(xiao)鼠(shu)模型(包括肝(gan)癌原位模型和(he)人(ren)源腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)異(yi)種移植(zhi)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)模型)中均表現出優異(yi)的(de)(de)抑瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)作(zuo)(zuo)用,在(zai)常規給藥(yao)劑量下,它(ta)不(bu)僅能(neng)清(qing)除起始(shi)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)大小(xiao)為(wei)70 mm3的(de)(de)小(xiao)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu),也能(neng)清(qing)除起始(shi)腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)大小(xiao)為(wei)500 mm3的(de)(de)大腫(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu),而(er)且生物(wu)(wu)(wu)安全性良好,不(bu)會產生停藥(yao)反彈等(deng)副作(zuo)(zuo)用。

因此(ci),OPDEA及其納米藥(yao)物(wu)以(yi)其不(bu)與蛋白質(zhi)吸附(fu)卻能與細(xi)胞膜可逆吸附(fu)的特性,實現了(le)血液長(chang)循環、不(bu)依賴于(yu)傳統EPR作用(yong)的高(gao)效腫瘤血管(guan)外滲(shen)和高(gao)效瘤內(nei)滲(shen)透(tou),治療高(gao)效且結構簡單,為臨床轉化納米藥(yao)物(wu)的設計提供了(le)新的思路。

【打印本頁】 【關閉窗口】

分享:
亚博游戏-亚博游戏网站-亚博电子竞技(天津)有限公司